Siendo Presidente Don Pedro Montt Montt y Ministro de Educación el Sr. Jorge Huneeus se firma el Decreto Supremo nº2640 del 15 de julio de 1909 que daba nacimiento al Liceo de Niñas de Puerto Montt.
Comenzó así en marzo de 1910, el trabajo escolar bajo la Dirección de la Srta. Leonila Águila Pacheco, con un kindergarten y dos cursos de Humanidades, durante el periodo de la Srta. Águila se instituyó la sociedad denominada “Humilde Dádiva” continuando más tarde con la “La Liga de Protección a la Joven Obrera”, con el objeto de mejorar las condiciones de trabajo, mediante cursos de perfeccionamiento. En mayo de 1920 la Srta. Águila es trasladada a la Serena y ocupa el cargo de Directora la señora Esther Pacheco de Naranjo, bajo cuya Dirección el Liceo recibe el nombre de “ISIDORA ZEGERS DE HUNEEUS”. En 1921 es trasladada a San Carlos y la reemplaza la Sra. Gertrudis Muñoz de Ebensperger. Bajo su administración se consiguen fondos para reparar el inmueble hasta que, en 1925 es trasladada a San Bernardo y asume la Sra. Blanca Figueroa de Vargas educadora de amplia trayectoria. En 1944 asume la Sra. Dolores Pincheira Oyarzun logrando que la Sociedad Constructora de Establecimientos Educacionales adquiriera una propiedad de 15.000 metros cuadrados en la calle Egaña, actual ubicación, mientras se ejecutaban los arreglos el Liceo funcionó en la Escuela nº 6.
El 1º de enero de 1945 se efectuó el traslado a calle Egaña, entre los años 1946 y 1947 gracias a la gestión del Partido Democrático de Chile, a través de su Presidente Don Joaquín Rosales Droguet, se crea el 5º y 6º año de Humanidades. En 1951 asume la Sra. Ofelia Fuentes de Poblete y durante su periodo se logra la planta completa de docentes, se organiza el Centro de Estudiantes y se construye un pabellón con 7 salas. El 9 de junio de 1962 un incendio destruye el cuerpo central del edificio, siendo lo más perjudicado, la biblioteca, que contaba con más de 3.000 ejemplares, para entonces se logra construir un pabellón de emergencia, donde actualmente está el Gimnasio, también, es en este periodo que el Liceo es elevado a Establecimiento Superior de Primera Clase. La Sra. Poblete se acoge a jubilación en 1966, asumiendo entonces como interina la profesora de Historia y Educación Cívica, Sra. Mabel Romero quien gestionó la construcción del actual edificio.
En 1968 es nombrada como Directora la Sra. Elena Fernández de Cabo de Ebensperger quien continuó con las gestiones para la construcción del nuevo edificio, cuya inauguración se efectuó el 15 de agosto de 1970 contando en esa ocasión con la presencia del Ministro de Educación de la época Sr. Máximo Pacheco Gómez, además, fomentó la participación del Liceo en diversas actividades como: exposiciones, concursos literarios, talleres, competencias deportivas, entre otras. En 1975 se acoge a retiro y asume en calidad de titular la Sra. Mabel Romero de Osnovikoff, bajo su gestión se habilitan los laboratorios de Biología y Química, biblioteca, sala de música, la cual lleva su nombre. En 1979 se acoge a jubilación. Ese mismo año asume en calidad de interina la Sra. Helvia García de Kipreos profesora de Biología y Química, se preocupó de orientar a las estudiantes hacia el conocimiento de la ciencia, las artes y fomentar la cultura física, por lo cual gestionó la construcción de una multicancha.
En 1980 asume la Dirección la Sra. Nitza Lacoa de Ditzel quien hace realidad grandes proyectos como fue la construcción del gimnasio, la Residencia Estudiantil (Internado) acercando así a jóvenes de apartados lugares, se preocupó además de dotar de una sala de computación y sala audiovisual. Cabe destacar que durante su periodo los Liceos Fiscales del Ministerio de Educación fueron traspasados a las Municipalidades. En 1990 se acoge a retiro asume la Dirección la Sra. Mirna Leichtle Vargas. Comienzan las gestiones para enfrentar los cambios que vendrían con la Reforma Educacional que inicia la incorporación del Programa MECE Media, se moderniza la sala de computación y se adquieren nuevos materiales audiovisuales con financiamiento de recursos regionales y el aporte del Centro de Padres, que además, concretan la anhelada calefacción central. El año 2005 la Sra. Mirna Leichtle se acoge a jubilación asumiendo la Dirección la Sra. Silvia Báez Bastidas, profesora de Biología, Ciencias y Orientadora Educacional. Después de algunos años con Directores subrogantes, en el año 2015 sume el señor Claudio Gagliardi Mauro, profesor de Historia, quien asumió por Alta Dirección Pública el desafío de dirigir la Institución, en este periodo se gestiona la restauración del gimnasio. Posteriormente, a mediados del año 2017, asume de forma subrogante la señora Carola Inostroza, quien era hasta ese momento la Inspectora General. Desde el año 2019, asume el cargo de Dirección la señora Doris Manquenahuel Risco, profesora de Lenguaje quien permanece hasta el 2020, en la actualidad se encuentra a cargo de la Dirección la Señora Carolina Ojeda Ricardi.
